选自：中华妇产科杂志2015年10月第50卷第10期第734-739页

　　妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy）

　　囊括了血压调节障碍引发的多种妊娠期病理状况和妊娠期疾病。在这组疾病中，可因存在各种孕妇基础病理状况，也可因妊娠期环境因素的影响而发生发展。子痫前期与子痫（preeclampsia eclampsia）是妊娠期高血压疾病之一，直至现在，仍更多地被认为是妊娠“特发”疾病，但是，随着对此病基础和临床研究的不断扩展，尤其是在“早发型”与“晚发型”子痫前期病因、发病机制、临床表现及预后的差异性研究中，对子痫前期与子痫多因素发病和多通路机制致病、并在妊娠这个特殊窗口期促发的主要的共同性临床表现，展示地越来越清晰。能不能揭开这层层面纱，涉及到如何将预防和诊治水平大幅度提升。目前来讲，还不能完全地预防子痫前期与子痫的发生，最起码还做不到保证所有孕妇接受规律产前检查和高危者在代孕前就接受检查，但剖析认识子痫前期与子痫多因素和多机制的致病则可以让我们渐行、渐析、渐明，从而实施对每个风险因素的“个个击破”和“重点歼击”，却是不无可能。

　　一、从诊断分类标准变迁剖析子痫前期与子痫

　　伴随着对妊娠期高血压疾病基础和临床研究的进展，其诊断标准和分类是变化最活跃的部分。2013年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）颁布了妊娠期高血压疾病工作组的报告[1]，其中妊娠期高血压疾病的诊断标准变化是国内学者最关注的部分，有蛋白尿定量检测在子痫前期中的诊断价值、“轻度”被“非重度”取代等；另外，对重度子痫前期仅列出血压升高、血小板计数减少、肝功能损害、进展性肾功能衰竭、肺水肿和新发生脑病变或视觉异常6种诊断标准，而将2002年ACOG指南中纳入的胎盘-胎儿状况摈除。若追溯各国和各不同学术组织关于妊娠期高血压疾病的分类和诊断标准变更的轨迹就不难发现，2013年ACOG诊断标准的变化，既非始然亦非止端，对妊娠期高血压疾病的认识会不断变化、更新。早在2008年，由澳大利亚和新西兰产科医学协会（Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand，SOMANZ）

　　颁布的2008年妊娠期高血压疾病处理指南[2]中，将妊娠期高血压疾病分为子痫前期与子痫、妊娠期高血压、慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期4大类；并强调蛋白尿不再作为子痫前期的限定性诊断标准；当孕≥20周存在高血压，同时伴有多于1种的终末器官或系统受累的临床症状或实验室指标改变时，均可考虑诊断为子痫前期，包括存在的胎盘和胎儿累及；指出慢性高血压、妊娠期高血压或子痫前期，均有可能发展至重度高血压或重度子痫前期。该指南中已经采纳了“非重度”和“重度”的病情判定称谓，同时，明确提出蛋白尿的有无、以及尿蛋白的定量不再作为重度子痫前期的判定指标。鉴于这种诊断分类标准是基于临床数据，子痫前期的临床表现与多种孕妇病理状况表现重叠，该协会在2014年再版的指南中仍然强调，提高警惕性和临床动态观察是区分子痫前期与其他病理状况的关键[3]。在2008年由加拿大妊娠期高血压疾病指南工作组（CanadianHypertensive Disorders of Pregnancy Working Group）和加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC）颁布的妊娠期高血压疾病指南中[4]，也明确定义了重度高血压和重度子痫前期，并以“非重度”和“重度”作为病情划分标准。不过同时指出，虽然尿蛋白定量与母儿结局无明确关系，在尚无更多临床数据提示可以将其摈除之前，尿蛋白定量仍保留在重度子痫前期判定标准之中。在2014年的再版指南中仍然强调对所有孕妇都应评估蛋白尿[5]。从SOMANZ和SOGC在2008年对妊娠期高血压疾病诊断分类的变更中不难看出，他们对疾病进展性和变化性的认识，更多着眼于对病因、发病机制和临床实践的动态认知，实乃是对疾病认识的提升。

　　在我国较长一段时间内，“妊娠高血压综合征”用于临床对子痫前期的分类和命名，自2002年后，医学教科书采纳了国际上较广泛用于临床的“妊娠期高血压疾病”的诊断标准和分类。这也与当时的《威廉姆斯产科学》（22版）相同，分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴子痫前期及慢性高血压合并妊娠5 种分类。此后，2008 年的SOMANZ指南中将妊娠期高血压疾病概括为4种分类：妊娠期高血压、子痫前期与子痫综合征（preeclampsia-eclampsia syndrome）、代孕前存在或称之为慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期。在《威廉姆斯产科学》（23版）中仍可见到妊娠期高血压疾病4分类法与5分类法共存的情况。但在《威廉姆斯产科学》（24版）中则呈现出语言描述与图表描述相一致的4分类法。在国内外已经出版和颁布的各种医学教科书及相关指南中，包括2013年ACOG指南，可见不同时期出版和颁发的关于妊娠期高血压疾病的各种分类和诊断标准，也可见其分类和诊断标准变迁的轨迹[6]。不过，无论是5分类法还是4分类法，囊括在其中的妊娠相关高血压疾病并无相佐或相悖，患者群体并无实质改变，最重要的是对子痫前期与子痫有了更深层次的认知。现今认识的“子痫前期与子痫综合征”不同于以往从临床表现认识的“综合征”，从以往子痫前期的高血压-蛋白尿-水肿三大主症到现今以高血压为主要表现的综合征，已经突破仅从临床表现着眼，已经走向多发病机制-多发病通路-多病因的研究。子痫前期作为一种“综合征”，不仅仅是一种疾病，更有可能是一组或一群疾病的共同表型。与其说子痫前期是妊娠期的特发疾病，不如说是多种异质性疾病或孕妇潜在病理状况在妊娠期间，或由于饮食、环境等因素诱发孕妇出现了具有共性终端形式的“临床表现”，或是妊娠期成为了异质性共表达的“窗口期”。该病多因素发病和异质性的发病背景以及多通路的发病机制，是对该疾病更深层面的认识提升，是在临床进行全面的发病风险因素筛查，实施个体化的“个个击破”、针对性的临床干预策略的基础[7]。

　　二、临床处理着眼多因素关注疾病动态进展

　　1. 不应割裂看待子痫前期的轻与重：

　　关于子痫前期的轻度与重度，无论是2008年的SOMANZ和SOGC指南还是2013年的ACOG指南，一致主张用“非重度”取代“轻度”，唯恐采用“轻度”会使临床医师掉以轻心，忽视了其有向重度发展的可能。其实，轻与重是对应性词语，无重何有轻！代孕如何考虑这样的对应性问题，关键是本就不该将“轻度”与“重度”子痫前期割裂看待，不能忽视疾病的进展性和变化性，应该着眼于疾病的动态进展性。国外有学者曾提出“不典型子痫前期”的概念，如果从子痫前期与子痫多因素发病的角度出发，实则是对“子痫前期与子痫综合征”异质性发病及首发症状异质表现如何看的问题，最终还是落在了子痫前期之诊断[8]。虽然在诊断名词术语中不再出现“轻度”，达到子痫前期诊断标准者即诊断为“子痫前期”，达到重度者直接标注“重度子痫前期”。就子痫前期实质而言，诊断术语仅是对诊断标准而言，而在临床实际工作中，不必要回避和规避所有“轻”字，应注意病情分析。目前的重度标准是依据临床表现，而轻与重的亚临床阶段有时是临床实践中无法掌控的“灰区”，临床可见不少所谓的“突发型”，也可见到近乎达重度标准的非重度者。虽然非重度子痫前期有向重度发展的可能，但仍有不少始终被控制着避免了向重度发展的“轻症”患者。诊断之日并非发病之始，对于已经发病的非重度子痫前期避免走向重度、避免发生严重并发症是临床监测和治疗的重点和根本，这也是指南中强调的个体化酌情监控和干预的重要所在。

　　2. 蛋白尿并非是子痫前期诊断的限定标准：

　　蛋白尿曾经是去除水肿后保留下来的与高血压同等重要的子痫前期诊断指标之一。早有研究报道，蛋白尿与子痫前期发病类型，尤其早发子痫前期有关，更多关联着肾脏系统的受累和基础疾病问题。而早发子痫前期的发病与孕妇诸多基础病理状况相关。也有研究显示，大量蛋白尿并不影响围产结局[9-11]。在早发重度子痫前期的期待治疗中，约90%的孕妇尿蛋白定量增加；其中36%的孕妇增加量>2 g/24 h，30%的孕妇尿蛋白增加到>5 g/24 h；大量蛋白尿或尿蛋白定量的增加均不应作为终止妊娠的指征[9，12]。研究显示，尿蛋白量对母儿并发症的预测价值有限，尿蛋白量不能预测母儿并发症[13]。如何看待子痫前期诊断标准中蛋白尿指标以及在期待治疗中的对策，若深层次认识子痫前期与子痫的多因素，这个问题就比较清晰了。子痫前期与子痫是多因素发病并涉及多系统、是以高血压为主的疾病，蛋白尿存在与否和其他系统受到累及一样，都是重要的诊断标准之一，但并非是限定的诊断条件之一。虽然蛋白尿在某些妊娠期高血压疾病分类、诊断及治疗指南中不作为重度子痫前期判定指标，但仍是重要的客观指标之一。在国内，有人认为蛋白尿指标不重要了，这是一种很模糊的概念和容易误导的概念。不如这样理解更宜于临床实践：即蛋白尿仍然是重要指标之一，但不是子痫前期诊断的唯一限定标准，在某些子痫前期可以有也可以无，可以见于子痫发生之前也可见于发生之后，尿蛋白定量与子痫前期发病类型和孕妇的异质性相关性更高。

　　3. 警觉与重视蛋白尿的幕后因素：

　　临床中有几个数字与蛋白尿定量有关，尿蛋白定量≥0.3 g/24 h应为病理状况，≥2 g/24 h和≥ 5 g/24 h曾经分别是重度子痫前期的不同定量标准，还有学者把<5 g/24 h称为轻度蛋白尿，>10 g/24 h定义为大量蛋白尿[9]。尤其是大量蛋白尿多与孕妇肾脏受累以及自身免疫性疾病有关。有研究显示，子痫前期孕妇肾病的发生风险较健康孕妇增加4倍[14]，也较妊娠期高血压孕妇显著升高[15]，有20%潜在慢性肾脏疾病者的首发临床表现就是子痫前期[16]，这些结果提示我们要注意那些隐蔽在所谓“正常者”帷幕下的潜在基础疾病。在本期刊登的指南[17]中，仍然在重度子痫前期诊断标准中保留尿蛋白定量这一指标，旨在警醒临床医师仍然要关注蛋白尿，注意排查孕妇的其他基础疾病，包括肾脏和自身免疫性疾病，既不是单纯以尿蛋白定量作为决定期待治疗还是终止妊娠的指征，又要注意将尿蛋白量变化与孕妇-胎盘-胎儿情况进行综合分析。注意评估伴存的孕妇低蛋白血症和胸、腹水严重程度及心肺功能，评估伴存的孕妇基础疾病，如系统性红斑狼疮、肾脏疾病等，多方位评估以确定终止妊娠的时机。对于新发大量蛋白尿和持续快速增长的尿蛋白定量尤其是存在少尿的孕妇，要考虑存在肾脏受累，不失时机地终止妊娠。对于子痫前期的诊断，无论是血压和蛋白尿还是其他系统受累的指标，均依赖于临床测定和发现，其结果又会受到监测时间和频度以及检测时机等很多不确切因素的影响。国外已有学者质疑子痫前期的诊断问题，因为血压升高的时间、蛋白尿发现的时间等存在多种变数。确实如此，尤其是发病时间与临床的检测手段和监测力度不无相关[8]。此外，每个病例的发病异质性也提示存在的不同临床表型。其他因素还有，因接受不同的产前保健模式和（或）经历的产前检查次数不同，这些都是影响子痫前期发病时间、诊断时间、病程进展和病情轻重的因素。避免子痫前期向重度发展，及时阻断严重并发症，需要在临床上注意各系统相关指标的动态监测。

　　4. 胎盘-胎儿妊娠期特质靶器官受累不容忽视：

　　2013年ACOG指南中的另1个变化是将2002年指南中纳入的胎儿生长受限从重度子痫前期中剔除，认为有无代孕胎儿生长受限都不是期待治疗的禁忌证。胎盘-胎儿是妊娠期高血压疾病不同作用机制下的孕妇特质靶器官，胎盘-胎儿受累更与早发子痫前期相关。已经有太多关于早发子痫前期期待治疗能改善围产结局的研究报道，但也有不少关于期待治疗中因胎盘-代孕胎儿危险因素包括胎盘早剥、胎儿窘迫甚至胎死宫内而被动性终止期待的报道。

　　在2014 年SOMANZ 和SOGC 的指南中，胎盘-胎儿受累仍存在于诊断标准中，在本期刊登的指南[17]中也位列重度标准之中。虽然胎儿生长受限不是早发子痫前期期待治疗的禁忌证，但是临床医师不能从单一视角看问题。无论是脐血流的变化还是胎儿生长受限，都是胎盘-胎儿受累的征兆。期待治疗中对胎盘-胎儿的监测如同监测孕妇其他重要器官指标一样重要，胎儿的安危和是否存在严重不良胎盘因素是终止妊娠必须要考虑的。尤其对于早发子痫前期孕妇，期待治疗的唯一目的是延长孕周使胎儿成熟度增加。早发子痫前期期待治疗是处于疾病动态衍变中的观察性监治，各系统和器官损害可以从无到有，更可于隐匿中暴发。对于存在胎盘-代孕胎儿受累的早发子痫前期的期待治疗中更需要强化胎盘-胎儿的监测，试想，丧失了胎儿益处的期待治疗其意义何在！

　　5. 单因素考量不能作出最佳决策：

　　在子痫前期诊断标准中，重度标准的设定一方面是反映出疾病的严重程度和趋于恶化的态势，另一方面涉及到制定进一步的处理决策。在临床上存在几种不同疾病程度的重度子痫前期表现形式，大体有3种：1种是单纯以血压或蛋白尿达到重度标准，伴或不伴胎儿生长受限；另1种是血压或蛋白尿以外其他系统或重要器官受到累及；还有1种是子痫前期伴发严重的内科并发症。如果是晚发子痫前期孕妇出现上述3 种情形，做出适时终止妊娠的决策并不困难。但对于早发子痫前期孕妇，第1种情形是期待治疗可供选择的病例，第2种情形有必要在短时间严密监测下行促胎肺成熟后终止妊娠，而面临出现严重并发症的第3种情形的孕妇则需要在24 h内或48 h内尽快终止妊娠。严重并发症包括不可控制的高血压、高血压脑病和脑血管意外、子痫、心功能衰竭、肺水肿、完全性和部分性HELLP综合征、DIC、胎盘早剥。虽然胎死宫内已经能够说明疾病的严重性，也属于子痫前期的严重并发症之一，但在孕妇病情稳定情形下，不可以盲目实施剖宫取胎术，应当尽量争取阴道分娩。由于临床情形很复杂，重度子痫前期诊断标准在世界各国颁布的指南中也存在较大差异。2013年ACOG指南中仅列出血压、血小板计数减少、肝功能损害、进展性肾功能衰竭、肺水肿和新发脑病或视觉异常的6种状况，可见其中隐含有不同的临床选择和处理原则。而在2014年SOMANZ和SOGC指南中，并没有采用这种简单的6 种重度子痫前期诊断标准。2014 年SOGC指南中，明确阐释子痫前期是指妊娠期高血压伴发蛋白尿或伴发任何≥1项器官功能不良或严重并发症，当发生严重并发症时，属于重度子痫前期。这样的分类更加细腻地展现出子痫前期的进展性特点，也可区分出终末器官受累及受损害的不同进阶状况。

　　将子痫前期和重度子痫前期患者进一步分层，从终末器官和系统受累到受损害的不同程度，从器官衰竭到威胁生命，反映着病情程度和实施管理的不同。较为细腻的病情分层可以警示不同临床干预措施实施的缓急和力度，有益于临床医师评估母儿风险，更多关系到临床的指导性信息和更利于实践者掌控主动性干预。重度子痫前期尤其是早发子痫前期，无论是期待治疗还是终止妊娠时机的掌握取决于孕龄和病情两方面因素。除了极特殊病例，如某些发病孕周<24或26周、但再次妊娠无望的病例需要特殊对待，一般情况下，孕周因素不是难以确定的因素，但要考虑复杂病情的多种因素，仅以任一单因素为着眼点进行考量都不利于最佳终止妊娠时机的选择。监测是关键，干预是重点，及时终止妊娠是期待治疗的根本点。

　　三、防治子痫前期更需辩证施治、因地制宜

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　　对症性基本治疗也需要辩证辩因辩识：

　　子痫前期与子痫对母儿生命的威胁是全球性的，其发病除遗传因素和个体差异外，不同地域文化、生活习性及种族对发病都有不同的影响。子痫前期与子痫存在明显的异质性发病，重度子痫前期孕妇个体之间表现出器官受累的不平行性和复杂性，对个体的预防和治疗离不开辩证施治，根据不同地域医疗条件的差异，其防治更需要因地制宜，不可以一概而论。

　　关于子痫前期的硫酸镁应用和降压药的应用在世界各国也不同。硫酸镁主要用于重度子痫前期孕妇惊厥的预防以及子痫惊厥和复发的控制。但是，对于非重度子痫前期孕妇关键是要对病例进行详细分析，对于未经规律产前检查者、早发子痫前期、病情变化迅速者、病情接近重度标准的非重度者，有必要给予硫酸镁，同时监测病情，给药时间不需过长，病情稳定3～7 d内可酌情停用硫酸镁，如发现病情进展可随时再用。2013 年ACOG 指南较明确地提出血压<160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）不代孕推荐给予降压药，当血压≥160/110 mmHg时为严重高血压，脑血管自我调节能力下降，需要紧急降压预防脑出血和高血压脑病的发生。需要思考的问题是，是在达“很高界值”时再被动降压，还是提早降压避免发展到严重高血压？在加拿大、英国的指南中，对于轻、中度高血压和子痫前期都可应用降压药。由此可见，代孕如何应用降压药，应具体情况具体分析，注意副反应和剂量的调整，无论是轻、中度的单纯高血压还是子痫前期，都可以进行降压治疗，从而避免发生母儿严重并发症并延长孕周。国外指南中提出对子痫前期孕妇不必限制输入液体，但有必要对具体病情进行个体分析。例如，对于存在原发性或继发性高血压的孕妇，适当平衡液体入量有利于控制血压，而对于存在自身免疫性疾病的子痫前期孕妇，适当增加液体入量提高循环血容量更有益于胎盘的灌注。国外指南中提出子痫前期孕妇不必控制盐的摄入量，但对高盐饮食习惯人群应该考虑适当的控制盐的摄入，存在高血压异质的孕妇应该控制盐摄入。

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　　整齐划一的预测预防和处理无法适应多因素发病问题：

　　近年来，国外相关指南大多提出小剂量阿司匹林用于子痫前期的预防，也指出对低危人群的预防作用有限。实际上，文献报道的高危人群中的预防效益也并不高。明确的高危人群包括年龄≥40岁、体质指数（BMI）≥28 kg/m2、子痫前期家族史、既往子痫前期病史、以及存在的或隐匿存在的内科病史和疾病（包括高血压病、肾脏疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等）；初次妊娠、妊娠间隔时间≥10年、此次妊娠孕早期或首次产前检查时收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg、孕早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h、多胎妊娠等。并非有高危因素的孕妇都需要服用阿司匹林。2013年ACOG指南提出，对曾发生早发子痫前期并在孕34周前分娩或有2次以上子痫前期病史者，在孕期应给予60～80 mg阿司匹林以预防子痫前期。子痫前期与子痫的多因素发病和多通路致病机制是不能用单一理论解释的，也无单一方法预测和预防所有的子痫前期的发病。近期已有研究显示，有子痫前期病史的孕妇孕早期出现高血压是子痫前期复发的独立危险因素，阿司匹林没能成功预防子痫前期的患者具有心血管和代谢风险因素[18]。早发子痫前期和有2次以上子痫前期病史者的发病因素已经很复杂，提示了为何阿司匹林仅起到轻微的预防作用。如何提升阿司匹林的预防效果，还需要对早发子痫前期和有2次以上子痫前期病史者的发病因素进行详细分析和辩证施治。对于存在自身免疫性疾病者，单纯小剂量阿司匹林的应用，既不能起到预防子痫前期的作用，也不能起到对自身免疫性疾病的治疗作用，此时需要更精准的对症药物干预。对于存在心血管病因素和代谢风险因素以及饮食环境因素致病者，更重要的是代孕期的对症管理而不是依赖小剂量阿司匹林预防。针对孕妇高凝和易栓因素对胎盘-胎儿的影响可能还需要低分子肝素等抗凝药物。

　　从上述各种子痫前期风险因素就可看到，影响子痫前期发病的多因素和异质性，无单一理论可以解释所有子痫前期的发病；单一预测指标也存在明显的局限性，预防手段整齐划一更不会获得高效的防治效果，临床处理也不仅限于针对子痫前期临床症状的硫酸镁和降压药物应用。发病异质性和多因素性决定了重度子痫前期孕妇器官受累的不平行性，针对各种重要器官包括胎盘-胎儿受累，诸如低分子肝素等抗凝药、强心利尿等、必要时采用外科手段等，都是依据临床表现和实验室检查结果施以对症干预，并涉及到多学科合作。无论是检查手段还是治疗药物，指南既不能指定，也不能限定。不论是指南的制定者还是实践者，要注意到“指南”的时代局限性和区域条件特定性，尤其是在实践中，指南主要针对于普遍存在的共性问题的解决，对于复杂尤其是重症，最终需要实践者做出个体化的临床判断和处理决策。

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　　代孕期保健和管理是重要影响因素之一：

　　多因素也不仅限于发病者个体自身，孕期保健和管理也是重要的影响因素之一。在我国无规律产前检查的群体数量较大，子痫前期和重度子痫前期的发病率较高。在孕产妇和围产死亡评审中可见到与重度子痫前期相关的事件发生在各级医院里，无规律抑或有规律产前检查的孕妇都可见发生，关联到多重环节，影响其结局的因素包括疾病发生发展中涉及医患两方面的整个细节和过程[8]。

　　因地制宜是不可忽视的问题，对已经发病者规范诊疗仅是一方面；强化公众代孕前和代孕期保健教育是一方面；代孕前和代孕期及早排查子痫前期风险因素是一方面；针对不同风险人群（自身免疫性疾病、心血管或肾脏疾病，抑或糖脂代谢紊乱等）建立个体基础之上的代孕期管理和干预防控是一方面；切实提高产前检查质量而非频率是一方面；注意孕期营养饮食环境管理，侧重预警和追查、及早干预是一方面……。对于影响子痫前期早发者，将视点从胎盘形成障碍的早孕期发掘移到影响胎盘形成的代孕前基础状况期；视线不仅局限在胎盘性子痫前期，也应放眼到孕期不良环境对胎盘和母体诱发和促发的激惹上。

　　子痫前期与子痫发病多因素越剖视越清晰，基于多因素发病和多机制通路致病，因地制宜，注重子痫前期的“亚型”防控：针对风险因素辩“因”施治，“各个击破”，有望大幅度降低发病率；针对发病者的异质性，着眼动态发展、实施各阶段“重点歼击”，将早期发病大大延缓，将重度阻抑于萌芽中不无可能。